全球首款T1DM新药获批！公司股价却绿了，重要的问题是：去哪找病人？

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美国时间2022年11月17日，在一片溢美之声中，全球首款可以延缓1型糖尿病(T1DM）进程的疗法——由Provention Bio开发的CD3单克隆抗体Tzield（teplizumab）获FDA批准上市。

Provention Bio联合创始人兼首席执行官Ashleigh Palmer表示：“这是一个范式转变的突破”；赛诺菲美国普药部负责人Olivier Bogillot说：“这是糖尿病界期待已久的重大胜利”；美国糖尿病协会首席科学/医学官Robert Gabbay博士认为，这对于一型糖尿病患者来说是一个历史性的时刻。

的确，这是一个历史性的突破，对于T1DM这样一个“只能依靠注射胰岛素治疗”的糖尿病类型来说，Tzield的出现给T1DM患者昏暗的世界里带来了一丝微光。

但与医学界欢的欣鼓舞形成鲜明对比的，是陷入死寂的资本市场。

Tzield获批当日，Provention Bio股价不升反跌，反倒是一个月前与赛诺菲签订推广协议的时候大涨25%。

来源：雪球

冒着绿光的屏幕暗示着，Tzield的获批上市并不意味着巨大的临床改变，距离这款药物实现它的真正价值，仍然有很长的路要走，目前最大的问题是：去哪里找病人？

1适应症局限了应用场景

再来回顾一下Tzield获批的适应症：delay the onset of stage 3 type 1 diabetes in adults and pediatric patients 8 years and older who currently have stage 2 type 1 diabetes.

来源：FDA官网

比较恰当的翻译为：延缓8岁及以上的成人或儿童患者，从T1DM-2期进入T1DM-3期的时间。

英文语法比较复杂，对于1型糖尿病进程不是很熟悉的人，很容易将其误认为成“延1型糖尿病的发生”，或“延缓成人3期1型糖尿病和8岁及以上儿童2期1型糖尿病的疾病进程”。

这样概念就完全不同了。前者与后者最大的区别在于：能否应用于3期T1DM患者。

T1DM被定义为一种自身免疫性疾病，病因为免疫系统攻击并破坏胰岛β细胞，引发胰岛功能障碍。我们来看一下2015年青少年糖尿病基金会（JDRF）和美国糖尿病协会（ADA）制定的1型糖尿病临床分期方法：

T1DM-1期：胰岛自身抗体阳性数量≥2，但血糖正常。研究显示，有遗传风险的此期儿童，5年及10年内发生显性糖尿病的风险分别为44%和70%，终身患病风险为100%。

T1DM-2期：胰岛自身抗体阳性数量≥2，β细胞不足导致糖耐量异常或血糖异常。研究显示，5年内发生显性糖尿病的风险为75%，终身患病风险为100%。

T1DM-3期：出现糖尿病典型临床症状与体征，如三多一少症状、糖尿病酮症酸中毒。

对T1DM患者来说，在症状发作前，身体的胰岛β细胞已经受损；而在胰岛β受损的过程中，胰岛自身抗体已经可以检测为阳性。因此在早期，是可以通过抗体检测的方法提前察觉的。

但是，没病谁去查抗体啊？

在临床中，当病人出现明显症状，发觉异常时，病程往往已经进入到3期阶段。这种“隐匿发作”的疾病通常都十分棘手，最典型的就是胰腺癌，常常是“发现即晚期”，临床手段极为有限。

如果能提高早筛率可以大大提升治疗现状。

然而我们不可能将每一个青少年儿童的胰岛抗体检测纳入每年一次的常规检查中，只能通过高危因素筛选出高危人群，并建议他们做早筛。T1DM最大的高危因素是家族遗传，有家族遗传史的人患T1DM的概率是常人的5-10倍，这或许是一个可选的方向。

但是，尽管家族遗传史的病人发病率会很高，在临床中却只占T1DM患者的15%。

JDRF组织（一个全球领先的资助T1DM研究的组织）的首席执行官Aaron Kowalski表示：“Tzield最大的应用挑战在于，如何找到最需要它的病人，该药物被批准的适应症人群通常没有任何疾病症状，而且很可能不知道自己患上了这种疾病。如何进行筛查是一个巨大的问题，因为据我们了解，大约85%的T1DM患者并没有家族史。”

只能用于T1DM-2期的患者，让Tzield的应用场景变得非常局限，从临床试验中也能看出，糖尿病这样一个大型慢病的临床试验仅入组了76例患者。

22023年销售额，预计不到7000万美元

毫无疑问，Tzield的获批会彻底改变一部分“幸运儿”的命运，例如参与进了Tzield临床临床试验的小女孩Mikayla Olsten。

Mikayla Olsten有一个姐姐，她的姐姐在9岁时突然发生糖尿病酮症酸中毒，在医院里被诊断出患有糖尿病，随后Mikayla Olsten进行了糖尿病筛查，尽管家族中没有糖尿病史，但Mikayla Olsten仍在抗体检测中被查出了4种胰岛自身抗体阳性。

4种抗体阳性意味着，Mikayla Olsten患上糖尿病只是时间问题。

由于早就成为了T1DM的后备队，Mikayla Olsten的家人非常关注T1DM的研究，在Mikayla Olsten15岁时，她被纳入了Tzield的临床研究里，并且被幸运地分配进了治疗组。

现在Mikayla Olsten已经是一个21岁的大姑娘，在六年的时间里她的病情没有任何进展，不过她仍然会年接受每年一次的抗体检测。在接受药物的治疗后，Mikayla Olsten显得与常人无异。

她的姐姐Mia则没有这么好运，胰岛素成为了生活必需品，平日里需要严格控制碳水摄入量，在参加篮球比赛或者运动之前更要重新规划碳水摄入，她不得不在每时每刻都对胰岛水平和血糖进行计算。

Provention Bio的首席医学官Eleanor Ramos博士对T1DM患者的生活状态进行了概括：“他们每年要进行1460次指尖血糖检测，注射大约1100次胰岛素，平均每年发生127次低血糖事件。”

大多数T1DM患者无法像Mikayla Olsten那样幸运。

对于Tzield的市场前景，SVB的分析师曾经做过预估，在定价为11.5万美元的情况下，Tzield在2023年的销售额约为4000万美元，换算一下，大约一年350名患者。

根据最新的公开消息，Provention将Tzield的批发价定位13300美元/瓶，零售价约为13850美元/瓶，大部分患者的治疗周期需要14瓶（或者更多），总体治疗费用为19.3万美元。因此2023年的预估销售额可以上升到6700万美元。

对于一款里程碑意义的药物来说，这样的销售预期还是有点不够看，相信这也是资本市场持续观望的原因。

3结语

无论如何，Tzield是T1DM领域的一款重磅药物，尽管能惠及的患者非常有限。Tzield本身的开发历程也十分具有传奇色彩，两度被丢进垃圾桶，是Provention bio慧眼识珠，将其“捡了回来”，为此Provention还不惜贷款开发药物，最终成功获批。

有两种方法能改变Tzield的未来预期，获批新适应症或检测手段的进步。

从大众的角度，我们更希望现有的检测手段能有突破进展，这不单单是T1DM一个领域的事，自生命科学进入基因时代之后，越来越多的药物需要有明确的分型才能达到最大治疗效果。

T1DM、胰腺癌、阿尔兹海默症......很多疾病，需要的不仅仅是药物。

如果做不出能逆转疾病进程，治愈疾病的药物，那么在早期发现它，并用上可以延缓疾病进程的药物，也是可选的方案。

希望Tzield的获批，能反向推动检测的进步，或者，至少能在基础研究上多一些进展，让我们能在临床上找到足够多的高危人群。

参考资料：

1. https://endpts.com/provention-gets-fda-nod-on-drug-to-delay-type-i-diabetes-kicking-off-us-launch-with-sanofi/

2. https://edition.cnn.com/2022/11/17/health/tzield-teplizumab-diabetic-treatment/index.html

3. FDA官网
   

4. Provention官网

5. 周智广教授：1型糖尿病分期研究进展 | PUDF2019

6. 其他公开资料

封面图/摘要图：unsplash

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